核酸藥物是一類DNA/RNA分子，被認為可以通過調控靶蛋白表達應用于蛋白質相關疾病的治療。從上世紀60年代初發現mRNA到1998年首款反義寡核苷酸（ASO）藥物獲批上市，再到2006年RNAi技術獲得諾貝爾獎，核酸藥物在克服了幾十年的難題之后，反義寡核苷酸(ASO)、siRNA和mRNA核酸治療策略終于顯示出臨床效益。但這一進步也帶來了挑戰：

　　基礎研究還有什么目標?

　　臨床應用是否會出現爆炸式增長？

　　這些技術如何使前沿遺傳藥物的開發成為可能？

　　僅使許多有不同疾病的患者受益，還是成功僅限于適用于當前技術的理想疾病?

　　這這正是我們下一個十年的研究目標。

　　1978年，哈佛大學科學家Zamecnik等發現用一段互補的核苷酸鏈可以抑制RSV病毒的復制活動，首次提出了反義核酸（ASO）概念。1998年第一款ASO藥物獲批，同年Andrew Fire和Craig Mello首次揭示RNAi的作用機理，并因此于2006年獲得諾貝爾生理學與醫學獎。

　　盡管核酸療法的潛力顯而易見，20世紀80年代中期亞磷酸酯合成方法和高效自動化合成的出現是向前邁出的重要一步，但實現這一技術突破并不簡單，治療的進展仍然緩慢。需要開發一個全新的科學領域：

　　寡核苷酸是如何進入細胞?如何大規模制造?

　　化學修飾如何從基礎科學發展到藥物開發?

　　什么構成了利用寡核苷酸進行藥物開發的良好疾病靶點?

　　在哪些組織中寡核苷酸是活躍的?

　　當RNAi成為一種選擇時，這項技術將如何使用?

　　當mRNA的傳遞成為人們關注的焦點時，它在實踐中的應用會在哪里?

　　2004年，首款Macugen適體被批準用于治療老年性黃斑變性，但很快被競爭對手的血管生成抑制劑所取代。2013年，ASO Kynamro被批準用于高膽固醇血癥。與Macugen類似，Kynamro也在與其他療法的競爭中敗北。然而，這是一個重要里程碑，揭示了系統管理的核酸可以與預期的靶基因結合，并控制與疾病有關的基因表達。

　　2004年首款siRNA藥物Bevasiranib進入臨床得到快速發展，但由于小核酸的不穩定性以及遞送效率低等缺點，多款藥物在臨床研究中失敗，并宣布終止開發，隨后多家大藥企放棄并出售小核酸開發平臺，行業發展一度陷入低谷期，小核酸的成藥性被質疑。

　　隨著GalNac遞送系統和化學修飾等技術的出現，初步解決了小核酸的遞送及穩定性問題，小核酸藥物又重新迎來新的研發熱潮。2016年渤健、Ionis的Spinraza獲批是行業走熱的一個新的起點，Spinraza證明了一種核酸可以在中樞神經系統中使用，進入相關細胞，并以可接受的安全性控制基因表達，進一步驗證小核酸藥物的治療潛力。在接下來的2016-2021年全球多款重磅小核酸產品陸續上市，據Frost & Sullivan統計，市場規模從1千萬美元暴增到32.5億年復合增長率高達217.8%。阿斯利康、強生、羅氏、輝瑞、禮來、拜耳、安進、再生元等，幾乎可以從任意一家國際巨頭的管線或合作項目中發現小核酸藥物的蹤跡。

　　然后是mRNA疫苗的巨大影響，2018年Drew Weissman 教授在Nature Reviews Drug Discovery 發表了一篇綜述描繪了一種未來可期的的mRNA疫苗時代。接著新冠疫情爆發，mRNA疫苗橫空出世，并以極高的保護率成為所有新冠疫苗種類中首選，帶來的影響也將持久而巨大。目前國內在新冠mRNA疫苗賽道上沃森生物-艾博生物、斯微生物、艾美疫苗、銳博生物-阿格納生物、國藥中生復諾健、瑞科吉生物、威斯津生物、康希諾、石藥集團、藍鵲生物等企業均在快速推進。

　　核酸是多功能的，可以調節任何基因的表達。核酸之間也很相似，這使得藥物開發更具可預測性。核酸可以在幾個月而不是幾年內從基因缺陷的鑒定到給患者使用。醫生、患者、研究科學家和監管機構都有一個有效合作發展的模型。

　　為什么GalNAc仍然是臨床成功的唯一例子?

　　核酸藥物的研發速度能快到避免不可逆的損害?

　　基于核酸藥物的治療什么時候會影響抗癌治療?

　　如此快速開發的藥物通常能滿足患者安全的高標準?

　　動物和人類大腦大小的差異，缺乏合適的動物模型和物種問題如何解決？

　　全身性mRNA的成功能否與mRNA疫苗的成功相提并論?

　　寡核苷酸是否能夠以與他汀類藥物具有競爭力的成本合成足夠數萬或數十萬患者使用的siRNA藥物？

　　提問仍在繼續，研究永不停止。藥融圈將攜手ProteinSimple于2023年2月22日14:00為您帶來《核酸藥物研發的挑戰及解決方案》線上課程！各位專家通過案例解析，分享他們在實際應用過程中積累的寶貴經驗，為大家在核酸藥物治療研發中遇到的困擾提供新思路！

　　關于ProteinSimple

　　ProteinSimple是美國納斯達克上市公司Bio-Techne集團（NASDAQ:TECH）旗下行業領先的蛋白質分析品牌。我們致力于研發和生產更精準、更快速、更靈敏的創新性蛋白質分析工具，包括蛋白質電荷表征、蛋白質純度分析、蛋白質翻譯后修飾定量檢測、蛋白質免疫實驗如Western和ELISA定量檢測蛋白質表達等技術，幫助疫苗研發、生物制藥、細胞治療、基因治療、生物醫學和生命科學等領域科學家解決蛋白質分析問題，深度解析蛋白質和疾病相互關系。

　　關于藥融圈

　　藥融圈PRHub旨在幫助生物醫藥科技型企業進行品牌推廣及商務拓展服務，針對客戶的真實需求制定系統化解決方案，通過“翻譯-降維-場景化”將客戶的品牌信息以直白易懂的方式被公眾知悉，同時在流量渠道覆蓋100萬+垂直用戶基礎上實現合作目的，幫助合作伙伴完成從品牌開始到商務為終的閉環營銷服務。我們已經完成了數十場線下1000人規模的生物醫藥研發類會議，涵蓋小分子新藥，大分子新藥，改良型新藥，BD跨境交易等領域，品牌會議包括中國國際生物及化學制藥產業大會(6000人以上)，仿制藥峰會（600人以上），新藥創新者系列峰會（1200人以上），服務了百余家上市/獨角獸/生物技術/制藥企業。

　　藥融圈生物醫藥生態圈合作伙伴：凌凱醫藥、福抗藥業、漢瑞藥業、健元醫藥、濟民可信、深圳華溶、則正醫藥、中科普瑞昇、亞瑟醫藥、蘇州亞科、青木制藥、陽光德美、成都先導、方達醫藥、百誠醫藥、慧澤醫藥、艾奇西醫藥、漢康醫藥、簡然實驗室、賽默飛、梅特勒、蘇州晶云、康日百奧、宜明細胞、珠海億勝、格林泰科、三優生物、百奧賽圖、杭州皓陽、申基生物、金斯瑞蓬勃、原啟生物、翰思生物、愛思益普、南京生命能、ProteinSimple、、晶泰科技、英矽智能、漢庫醫藥、山東川成醫藥、山東諾明康、邁威生物、卓亞醫藥、嘉樹醫療、恒興醫藥、華益藥業、海納醫藥、廣州帝奇、伊諾凱、鷹谷信息……